Au XIIIe siècle, la papauté se sent encerclée par les territoires sous la domination de la dynastie allemande des Hohenstaufen (ou Staufen). Très influente en Italie, cette maison est à la fois maîtresse du Saint-Empire romain germanique et du royaume de Sicile, s'étendant au sud de la Botte. Entre 1215 et 1250, les partisans de l'empereur Frédéric II Staufen et ceux des papes, en particulier Innocent IV (1243-1254), s'affrontent dans les villes du nord de l'Italie dans le cadre du fameux conflit entre les guelfes et les gibelins. À la mort de Frédéric II, son fils Conrad lui succède comme roi de Germanie et de Sicile, mais il doit batailler dans la péninsule contre ses opposants encouragés par Innocent IV. Ne pouvant se trouver partout, il confie les fonctions de vicaire (régent) du royaume de Sicile à son demi-frère Manfred, bâtard légitimé de Frédéric II, qui parvient à soumettre l'Italie du Sud à son pouvoir. Manfred obtient de tels succès que Conrad s'en inquiète et cherche à l'écarter, mais il meurt en 1254 à l'âge de 26 ans. La rumeur assure que son demi-frère l'a fait empoisonner pour conserver la Sicile… En Germanie débute la période du Grand Interrègne, au cours duquel la dynastie des Staufen perd le contrôle de l'Empire. Théoriquement, la couronne de Sicile aurait dû revenir au petit Conradin, le fils de Conrad. Mais Manfred ne l'entend pas de cette oreille : après s'être proclamé régent au nom du jeune prince, il se fait couronner roi de Sicile à Palerme, en 1258. En Méditerranée, il mène une politique ambitieuse. Il achève la conquête de la côte albanaise, intervient dans les conflits qui déchirent l'Empire byzantin et donne en mariage sa fille Constance au prince Pierre, héritier du royaume d'Aragon. En 1261, les armées de Manfred occupent même Rome. Le nouveau pape, Urbain IV, un Français bien décidé à éliminer ce voisin dangereux, se tourne vers la puissance dominante de la chrétienté, le royaume de saint Louis… Comme la Sicile est tenue en fief du Saint-Siège, ce pape champenois s'estime autorisé à en priver un souverain indigne pour le remettre entre de meilleures mains. En 1262, Urbain IV accorde l'investiture féodale au frère du roi de France, Charles d'Anjou. Ce dernier accepte avec enthousiasme : dans la perspective des croisades, les Français rêvent de jouer un rôle de pivot en Méditerranée, en vue de reconquérir l'Afrique du Nord, l'Égypte puis la Terre sainte sur les musulmans… Les troupes de Charles d'Anjou reprennent Rome en 1263 et lui-même y fait une entrée triomphale en 1265. Couronné roi de Sicile, il livre une bataille décisive à Bénévent, le 26 février 1266. La chevalerie française remporte une victoire totale et Manfred, voyant sa cause perdue, choisit une mort héroïque. Impressionné par sa bravoure, Charles d'Anjou le fait enterrer en terre chrétienne. Mais Manfred est mort excommunié par le pape, qui ordonne que ses restes soient déterrés et
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